Germline mutations of breast cancer susceptibility genes through expanded genetic analysis in unselected Colombian patients - 리뷰

12분전 작성된 글 2025. 4. 17.

본 리뷰에서는 "Germline mutations of breast cancer susceptibility genes through expanded genetic analysis in unselected Colombian patients"라는 제목의 논문을 다룬다. 이 연구는 유전적 선별 없이 모집된 콜롬비아 여성 유방암 환자 400명을 대상으로 10가지 유방암 관련 유전자에서 발생하는 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 변이(P/LP variants)를 Whole Exome Sequencing(WES)을 이용해 분석하였다. 또한, BRCA1/2 유전자에서의 대규모 유전체 재배열(LGRs)을 탐지하기 위해 MLPA를 수행하고, ATM 유전자의 반복적 변이의 기능적 영향을 확인하기 위해 미니진(minigene) 분석을 병행하였다. 본 연구는 콜롬비아 인구 내에서 P/LP 변이의 빈도 및 분포를 처음으로 체계적으로 제시하였으며, 유전체 수준의 맞춤형 유전 상담 및 조기 진단 전략 수립에 기초자료를 제공하는 데 큰 의의가 있다.

연구 배경 및 중요성

유방암은 전 세계 여성들에게서 가장 흔히 진단되는 악성 종양으로, 사망 원인 중 상위를 차지한다. 특히 라틴 아메리카 국가에서는 유방암 관련 사망률이 감소하지 않고 오히려 증가하는 추세를 보이고 있으며, 이는 조기 진단 체계 부족, 의료 접근성, 인종적 다양성 등 복합적인 요인에 기인한다. 이러한 상황에서 유전적 요인, 특히 생식세포 돌연변이의 파악은 질병의 위험도 평가 및 조기 개입을 위한 중요한 정보가 된다. 그러나 대부분의 기존 연구들은 유전력이 있는 사례에 집중되어 있었기 때문에, 유전적 선별이 되지 않은 환자 집단에서의 포괄적인 유전자 분석이 필요하다는 점에서 본 연구의 중요성이 부각된다.

연구 목적 및 배경

이 연구의 주된 목적은 유전적 선별이 되지 않은 400명의 콜롬비아 유방암 여성 환자를 대상으로, 유방암 위험 유전자로 알려진 10개의 유전자(BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D, CDH1, TP53)에 존재하는 병원성 또는 병원성 가능성 변이를 WES를 통해 식별하고, 반복적으로 나타나는 ATM 유전자의 변이가 단백질 기능에 미치는 영향을 미니진 실험으로 검증하는 것이었다. 이는 콜롬비아 여성에서의 유전체 특성 파악을 통해 개인 맞춤형 치료 및 예후 예측에 기여할 수 있는 자료를 제공하고자 했다.

연구 방법

2019년 3월부터 2022년 5월까지 콜롬비아 전역의 암센터에서 유방암 여성 모집
BRCA1/2 변이 보유자 또는 가족력 있는 경우 제외
WES를 통한 10개 유전자 분석
MLPA를 통해 BRCA1/2 유전자 대규모 재배열 탐색
ATM 유전자의 반복적 변이에 대한 미니진 기능 실험
병리 및 임상 정보 수집, R 소프트웨어(4.3.0)를 이용한 통계 분석 수행

참여자들은 모두 진단 1년 이내의 침습성 유방암을 가진 환자들로, 유전상담 및 동의서를 받은 후 연구에 참여하였다. DNA는 말초혈액으로부터 추출되었고, Nanodrop을 이용하여 품질과 농도를 평가하였다. MLPA는 BRCA1/2에 대해 상용 키트를 사용해 진행되었고, NGS 라이브러리 준비 및 분석은 별도의 보조 방법 파트를 참고하였다.

주요 발견 및 결과

전체 연구 대상자 중 6%가 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 생식세포 돌연변이를 보유하고 있었으며, BRCA2에서 가장 높은 변이율(2.5%)이 확인되었고, 그 외 ATM(1.25%), BRCA1(0.75%), PALB2(0.5%) 등이 뒤를 이었다. 전체 24명의 P/LP 변이 보유자 중 절반 가까이는 BRCA1/2 외 유전자에서 돌연변이가 발견되어, 유방암 위험 유전자의 스펙트럼이 넓다는 점을 확인시켜주었다. 특히, ATM 유전자에서 발견된 반복 변이는 기능 실험을 통해 스플라이싱 이상 및 단백질 구조 변형을 초래하는 것으로 확인되었다.

실험 결과 요약

유전자	전체 집단에서의 변이율 (%)	P/LP 변이 수
BRCA2	2.5%	8
ATM	1.25%	3
BRCA1	0.75%	3
PALB2	0.50%	3
CHEK2	0.50%	2
BARD1	0.25%	1
RAD51D	0.25%	1

표에 나타난 바와 같이, BRCA2와 ATM 유전자가 상대적으로 높은 빈도를 보였으며, 이는 유방암 위험도 평가에서 해당 유전자들의 중요성을 다시금 부각시킨다. 전체 변이 중 1.75%는 반복적으로 나타났으며, 대다수는 개인 고유의(private) 변이였다.

한계점 및 향후 연구 방향

이 연구는 콜롬비아 여성에 국한된 인구집단을 대상으로 하였기 때문에 결과를 일반화하는 데에는 제한이 있다. 또한, MLPA를 통한 대규모 유전체 재배열에서는 변이가 검출되지 않았으며, 더 광범위한 패널 유전자 검사를 통해 추가적인 변이를 발견할 필요성이 있다. 향후 연구에서는 다양한 인종 및 지역을 포함한 라틴 아메리카 전체로 확장하여 유전적 다양성과 관련 유전자 특성을 심층 분석할 필요가 있다.

결론

본 연구는 콜롬비아 여성 유방암 환자에서 유전적 선별 없이 10개 유전자에 대한 WES를 수행함으로써, 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 생식세포 돌연변이를 체계적으로 제시한 최초의 사례이다. 이 결과는 유전적 변이 탐지율을 높이고, 전체 여성 유방암 환자에 대한 분자적 검사 확대를 지지하는 근거로 작용할 수 있다.

개인적인 생각

이 연구는 유전적 선별 없이 모집된 환자 집단에서 유의미한 유전자 변이를 확인했다는 점에서 매우 인상 깊다. 특히, BRCA1/2 외 유전자에서 발생한 변이들이 전체 병원성 변이의 절반에 이른다는 점은 임상적으로 중요한 시사점을 제공한다. 유방암 유전 상담 및 예측 모델 개발에 있어, 단지 BRCA 유전자에만 국한되지 않고, ATM, PALB2, CHEK2 등 다양한 유전자에 대한 분석을 포함시키는 것이 필요함을 확인시켜준다. 기능적 검증을 병행한 연구 설계 또한 연구의 완성도를 높이며, 실제 임상적 적용 가능성을 높이는 데 기여했다고 본다.

자주 묻는 질문 (QnA)

Q1: 이 연구에서 다룬 유전자들은 어떤 기준으로 선택되었나요?
A1: 유방암 관련 국제 컨소시엄인 BCAC와 CARRIERS에서 병원성 변이와 연관된 유전자들로 확인된 10개 유전자를 기준으로 선정되었습니다.
Q2: 연구 참여자는 어떤 기준으로 모집되었나요?
A2: 콜롬비아 전역의 병원에서 진단 1년 이내 침습성 유방암으로 진단받은 여성 환자 중, BRCA1/2 변이 가족력이 없는 사람들을 모집하였습니다.
Q3: 유전 상담은 모든 환자에게 권장되나요?
A3: 연구 결과에 따르면, 유전적 선별 없이도 유의미한 병원성 변이가 발견되므로, 유방암 환자라면 누구나 유전 상담을 고려할 필요가 있습니다.
Q4: ATM 유전자의 미니진 실험은 왜 중요한가요?
A4: 이 실험을 통해 해당 변이가 실제로 단백질 구조에 영향을 주는지 여부를 확인할 수 있어, 변이의 병원성 평가에 결정적인 역할을 합니다.
Q5: MLPA 분석에서 왜 변이가 발견되지 않았나요?
A5: 연구 대상자에게 대규모 재배열을 일으키는 변이가 존재하지 않았기 때문이며, 이는 다른 변이 유형의 중요성을 강조합니다.
Q6: 본 연구가 국제적으로 어떤 의의를 갖고 있나요?
A6: 라틴 아메리카의 유전적 다양성과 미진한 데이터 축적 상황에서, 본 연구는 중요한 지역적 기초 데이터를 제공하며 국제 연구와의 비교 기반을 형성합니다.

용어 설명

유방암(Breast Cancer): 여성에게 가장 흔한 암 중 하나로, 유선 조직에서 발생하는 악성 종양.
병원성 변이(Pathogenic Variant): 질병을 유발하는 것으로 확인된 유전자 돌연변이.
WES(Whole Exome Sequencing): 전체 엑솜 영역을 대상으로 하는 차세대 염기서열 분석법.
MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): 대규모 유전자 재배열을 탐지하기 위한 분자 진단 기법.
BRCA1/2: 유방암 및 난소암과 밀접하게 관련된 종양 억제 유전자.
ATM: DNA 복구에 관여하는 유전자로, 돌연변이는 유방암 위험을 증가시킴.
Minigene assay: 특정 스플라이싱 변이의 기능적 영향을 실험적으로 분석하는 방법.
Germline mutation: 생식세포에서 발생하여 자손에게 유전되는 돌연변이.
ACMG/AMP: 유전적 변이의 해석을 위한 표준 가이드라인을 제시하는 기관.
Segregation analysis: 가족 내에서 유전형과 표현형의 일치를 분석하여 유전 패턴을 파악하는 기법.